СЕРТИКАН Таблетки Новартіс Фарма

Використання

Упаковка

таблетки 0,75 мг блістер, № 60

Склад

Еверолімус 0,75 мг

Діагнози

Дозування

Взаємодія

Показання

Фармакологічні властивості

Протипоказання

Побічні ефекти

Особливі інструкції

Умови зберігання

Ціни

Київ-АПТЕКА ДОБРОГО ДНЯ-8,824.50 грн./уп.

СЕРТИКАН (CERTICAN®)

ІНСТРУКЦІЯ для медичного застосування препарату

Затверджено МОЗ Украiни від 2015-11-12 р. № 748. Р.п. № UA/3913/01/03

Загальна характеристика

міжнародна назва: everolimus;

основні фізико-хімічні властивості: таблетки від білого до жовтуватого кольору, з вкрапленнями, круглі, плоскі, зі скошеним краєм; 0,25 мг: вигравірувано «C» на одному боці і «NVR» — на іншому; 0,5 мг: вигравірувано «CH» на одному боці і «NVR» — на іншому; 0,75 мг: вигравірувано «CL» на одому боці і «NVR» — на іншому; 1,0 мг: вигравірувано «CU» на одному боці і «NVR» — на іншому;

склад

1 таблетка містить 0,25 мг, 0,5 мг, 0,75 та 1 мг еверолімусу;

допоміжні речовини: гідрокситолуол бутильований (E321), магнію стеарат, лактози моногідрат, гіпромелоза, кросповідон, лактоза безводна.

Форма випуску

Таблетки.

Фармакотерапевтична група

Селективні імуноcупресанти. 

Код АТС 

L04A A18.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка. Еверолімус, інгібітор активації Т-клітин, запобігає відторгненню алогенного трансплантата на моделях алотрансплатації гризунів і нелюдиноподібних приматів. Він чинить імуносупресивну дію шляхом інгібування проліферації Т-клітин, активізованих антигеном і, отже, клонального збільшення, керованого інтерлейкінами специфічних Т-клітин, наприклад інтерлейкіном-2 і інтерлейкіном-15. Еверолімус інгібує внутрішньоклітинну передачу сигналу, що звичайно приводить до проліферації клітин у разі зв’язування цих факторів росту T-клітин з їх рецепторами. Блокування цього сигналу еверолімусом викликає пригнічення клітин у стадії G1-клітинного циклу.

На молекулярному рівні еверолімус утворює комплекс із цитоплазматичним білком FKBP-12. У присутності еверолімусу пригнічується фосфорилування р70 S6-кінази, стимульоване фактором росту. Оскільки фосфорилування р70 S6-кінази знаходиться під контролем FRAP (також називається mTOR), ці дані припускають, що комплекс еверолімус-FKBP-12 зв’язується й у такий спосіб впливає на функцію FRAP. FRAP — основний регуляторний білок, що керує метаболізмом клітин, ростом і проліферацією; у такий спосіб порушення функції FRAP приводить до пригнічення клітинного циклу, викликаного еверолімусом.

Отже, еверолімус відрізняється від циклоспорину за способом дії. На доклінічних моделях алотрансплантації комбінація еверолімусу і циклоспорину була більш ефективною, ніж тієї чи іншої сполуки окремо.

Дія еверолімусу не обмежується T-клітинами. Еверолімус повністю пригнічує проліферацію кровотворних клітин і некровотворних клітин, стимульованих фактором росту, таких як судинні клітини гладких м’язів. Внаслідок проліферації судинних клітин гладких м’язів, стимульованих фактором росту, ушкоджуються ендотеліальні клітини, що призводить до утворення неоінтими, яка відіграє головну роль у патогенезі хронічного відторгнення. Доклінічні дослідження еверолімусу продемонстрували інгібування утворення неоінтими на моделі алотрансплантату аорти щура.

Фармакокінетика.

Абсорбція.Пікові концентрації еверолімусу досягалися через 1–2 години після прийому пероральної дози. Концентрації еверолімусу в крові в пацієнтів, які перенесли трансплантацію, є пропорційними дозі 0,25–15 мг. Відносна біодоступність диспергованої таблетки в порівнянні з біодоступністю звичайної таблетки становить 0,90 (90% CI 0,76–1,07), виходячи із співвідношення AUC. Вплив їжі: Cmax і AUC еверолімусу знижувалися на 60% і 16% відповідно, коли таблетки приймалися з дуже жирною їжею. Щоб мінімізувати варіабельність, Сертикан слід приймати або під час їди, або незалежно від прийому їжі.

Розподіл.Коефіцієнт, що відображає співвідношення концентрації еверолімусу в крові і концентрації в плазмі, яка залежить від діапазону концентрацій 5–5000 нг/мл, становить 17% і 73%. Зв’язування з білками плазми становить приблизно 74% у здорових суб’єктів і пацієнтів з помірною печінковою недостатністю. Об’єм розподілу, пов’язаний з термінальною фазою (Vz/F) у пацієнтів, які перенесли трансплантацію нирки, становить 342 ± 107 л.

Метаболізм.Еверолімус є субстратом для CYP3A4 і P-глікопротеїну. Головними метаболічними шляхами, ідентифікованими в людини, є моногідроксилювання і O-деалкілування. Внаслідок гідролізу циклічного лактону були утворені два головних метаболіти. Еверолімус є основним, циркулюючим у крові компонентом. Жоден з головних метаболітів не сприяє значною мірою імуносупресивній активності еверолімусу.

Виведення.Після одноразового прийому міченого радіоізотопом еверолімусу пацієнтами, які перенесли трансплантацію і одержують циклоспорин, основна частина радіоактивності (80%) була виявлена у фекаліях, і лише незначна частина (5%) виводилася із сечею. Вихідний лікарський засіб не був виявлений ні в сечі, ні у фекаліях.

Фармакокінетика гомеостазу.Фармакокінетичні параметри були порівняні у пацієнтів, які перенесли трансплантацію нирки, і у пацієнтів, що перенесли трансплантацію серця, які отримували еверолімус двічі на день і циклоспорин у вигляді мікроемульсії. Гомеостаз був досягнутий на 4-й день, з 2–3-кратним накопиченням у рівнях крові в порівнянні з впливом після першої дози. Tmax досягалося через 1–2 години після прийому дози. При прийомі дози 0,75 і 1,5 мг двічі на день Cmax становило в середньому 11,1 + 4,6 і 20,3 + 8,0 нг/мл відповідно, а AUC становило в середньому 75 + 31 і 131 + 59 нг год/мл відповідно. При прийомі дози 0,75 і 1,5 мг двічі на день мінімальні рівні в крові (Cmin) до прийому дози становили в середньому 4,1 + 2,1 і 7,1 + 4,6 нг/мл відповідно. Дія еверолімусу залишалося стабільною протягом першого року після трансплантації. Cmin істотно корелювало з AUC, створюючи коефіцієнт кореляції між 0,86 і 0,94. Виходячи з аналізу фармакокінетичних параметрів популяції після перорального прийому, кліренс препарату (CL/F) становив — 8,8 л/год (варіації між пацієнтами — 27%) і центральний об’єм розподілу (Vc/F) становив 110 л (варіації між пацієнтами — 36%). Залишкова варіабельність у концентраціях препарату в крові становила 31%. Період напіввиведення — 28 ± 7 год.

Порушення функції печінки.У 8 пацієнтів з порушенням функції печінки помірного ступеня тяжкості середнє значення AUC еверолімусу (клас В за класифікацією Child-Pugh) було вдвічі більше, ніж у 8 здорових людей. Величина AUC позитивно корелювала з концентрацією білірубіну в сироватці і подовженням протромбінового часу і негативно корелювала з концентрацією альбуміну в сироватці. Величина AUC еверолімусу мала тенденцію до підвищення у порівнянні з такою у здорових суб’єктів, якщо білірубін становив > 34 мікромоль/л, протромбіновий час був > 1,3 INR (подовження > 4 сек) і/або концентрація альбуміну становила < 35 г/л. Вплив еверолімусу на AUC при тяжкій печінковій недостатності (клас С за класифікацією Child-Pugh) не був досліджений, але цей вплив, імовірно, буде такий же великий або навіть більший, ніж при печінковій недостатності помірного ступеня тяжкості.

Порушення функції нирок.Порушення функції нирок у пацієнтів після трансплантації (діапазон Clcrea; 11–107 мл/хв) не впливало на фармакокінетичні параметри еверолімусу.

Застосування в педіатрії.CL/F еверолімусу лінійно збільшувався залежно від віку пацієнта (від 1 до 16 років), площі поверхні тіла (0,49–1,92 m2) і маси тіла (11–77 кг). Гомеостаз CL/F становив 10,2 ± 3,0 л/год/м2, а період напіввиведення — 30 ± 11 год. 19 пацієнтів дитячого віку (від 1 до 16 років) з нирковим трансплантатом de novo одержували дисперговані таблетки Сертикану в дозі 0,8 мг/м2 (максимум 1,5 мг) двічі на день, одночасно з циклоспорином у вигляді мікроемульсії. У цієї категорії пацієнтів AUC еверолімусу досягало 87 ± 27 нг год/мл і було таким у дорослих, які отримували 0,75 мг препарату двічі на день. Стаціонарні мінімальні рівні (С0) становили 4,4 ± 1,7 нг/мл.

Пацієнти літнього віку.Граничне зниження CL перорально застосовуваного еверолімусу до 0,33% на рік було оцінено в дорослих (досліджуваний віковий діапазон становив 16–70 років. Модифікація дози не потрібна.

Етнічна належність.Згідно з аналізом фармакокінетичних параметрів популяції, кліренс препарату після перорального застосування (CL/F) був (у середньому) на 20% вище в чорношкірих пацієнтів, які перенесли трансплантацію.

Залежність ”дія-відповідна реакція”. Середня мінімальна концентрація еверолімусу (С0) протягом 6 місяців після трансплантації залежала від частоти випадків підтвердженого біопсією гострого відторгнення і тромбоцитопенії в пацієнтів, які перенесли трансплантацію нирки і серця (див. Таблицю).

Таблиця

Трансплантація нирок
Мінім. рівень (С0) (нг/мл) 3,5–4,5 4,6–5,7 5,8–7,7 7,8–15,0
Відсутність відторгнення 68% 81% 86% 81% 91%
Тромбоцитопенія

INN:

ЕВЕРОЛІМУС

ATC:

Еверолімус

Виробник:

Новартіс Фарма

Форма випуску:

Таблетки